辛毗字佐治，颍川阳翟人也。其先建武中，自陇西东迁。毗随兄评从袁绍。太祖为司空，辟毗，毗不得应命。及袁尚攻兄谭於平原，谭使毗诣太祖求和。英雄记曰：谭、尚战於外门，谭军败奔北。郭图说谭曰：「今将军国小兵少，粮匮势弱，显甫之来，久则不敌。愚以为可呼曹公来击显甫。曹公至，必先攻鄴，显甫还救。将军引兵而西，自鄴以北皆可虏得。若显甫军破，其兵奔亡，又可敛取以拒曹公。曹公远侨而来，粮饷不继，必自逃去。比此之际，赵国以北皆我之有，亦足与曹公为对矣。不然，不谐。」谭始不纳，后遂从之。问图：「谁可使？」图答：「辛佐治可。」谭遂遣毗诣太祖。太祖将征荆州，次于西平。毗见太祖致谭意，太祖大悦。后数日，更欲先平荆州，使谭、尚自相弊。他日置酒，毗望太祖色，知有变，以语郭嘉。嘉白太祖，太祖谓毗曰：「谭可信？尚必可克不？」毗对曰：「明公无问信与诈也，直当论其势耳。袁氏本兄弟相伐，非谓他人能间其间，乃谓天下可定於己也。今一旦求救於明公，此可知也。显甫见显思困而不能取，此力竭也。兵革败於外，谋臣诛於内，兄弟谗阋，国分为二；连年战伐，而介胄生虮虱，加以旱蝗，饥馑并臻，国无囷仓，行无裹粮，天灾应於上，人事困於下，民无愚智，皆知土崩瓦解，此乃天亡尚之时也。兵法称有石城汤池带甲百万而无粟者，不能守也。今往攻鄴，尚不还救，即不能自守。还救，即谭踵其后。以明公之威，应困穷之敌，击疲弊之寇，无异迅风之振秋叶矣。天以袁尚与明公，明公不取而伐荆州。荆州丰乐，国未有衅。仲虺有言：'取乱侮亡。'方今二袁不务远略而内相图，可谓乱矣；居者无食，行者无粮，可谓亡矣。朝不谋夕，民命靡继，而不绥之，欲待他年；他年或登，又自知亡而改脩厥德，失所以用兵之要矣。今因其请救而抚之，利莫大焉。且四方之寇，莫大於河北；河北平，则六军盛而天下震。」太祖曰：「善。」乃许谭平，次于黎阳。明年攻鄴，克之，表毗为议郎。
久之，太祖遣都护曹洪平下辩，使毗与曹休参之，令曰：「昔高祖贪财好色，而良、平匡其过失。今佐治、文烈忧不轻矣。」军还，为丞相长史。
文帝践阼，迁侍中，赐爵关内侯。时议改正朔。毗以魏氏遵舜、禹之统，应天顺民；至於汤、武，以战伐定天下，乃改正朔。孔子曰「行夏之时」，左氏传曰「夏数为得天正」，何必期於相反。帝善而从之。
帝欲徙冀州士家十万户实河南。时连蝗民饥，群司以为不可，而帝意甚盛。毗与朝臣俱求见