在米国的中部小城镇——浣熊市附近，最近接二连三地发生了多起市民被野兽袭击、以及被变态杀人狂咬死的奇特凶案。前去调查此事的特殊部队..S的布拉瓦小队突然与外界失去了联系。待命的阿尔法小队为了解救战友而来到丛林，但却突然遭到杀人犬的攻击，队员吉尔和克里斯等人只好逃进一间位于丛林深处的公馆之中。但他们身处的这间大屋里竟到处都是因为秘密实验失败而被神秘病毒变成恐怖丧尸的研究人员。为了能活着走出这个人间地狱，两位主人公以及其他幸存的同伴都毅然举起了手中的武器。
经历了在斯宾塞别墅中发生的一系列惊奇、恐惧、愤怒之后，瑞贝卡和其他幸存的同伴逃出生天，回到浣熊市后立刻开始了揭发安布雷拉的行动。但令所有人都意外的是，安布雷拉的势力已经渗透到了这个城市的各个领域，甚至连..S的总部似乎也已经受到侵蚀……在这种情况下，缅因州..S埃克塞特支部的大卫·特拉普来到浣熊市，邀请在生化方面有一定专业知识的瑞贝卡·查姆博丝与他一同前往位于缅因州的小城镇卡利班海湾，那里似乎有一处安布雷拉的研究设施。大卫的计划是从里面盗出安布雷拉进行生化实验的证据，然后将之公诸于众……
从警校毕业不久的年轻警官里昂刚来到了他被分配的地方——浣熊市，但在那里，迎接他的却是数以万计的恐怖丧尸……在这个没有一丝活人气息的小城里，到处都徘徊着疯狂追逐猎物的吃人魔鬼、凶悍猛兽，从死亡深渊中苏醒的亡者们挪动着缓慢的脚步，一点一点地将这座城市变成废墟。尽管里昂奋力逃进了警察局，并幸运地遇到美丽的女美术投资人艾达·王，与她一同寻找逃出这个地狱的道路。但这位充满魅力的同伴真的只是一名普通投资者吗？还是说……她隐瞒了什么不可告人的目的？
在得知有一部密码本能让反抗安布雷拉的人侵入其核心系统之后，前..S的成员大卫、约翰、瑞贝卡以及新同伴里昂、克莱尔决心潜入安布雷拉建在犹他州荒漠地下的大型实验设施。但狡猾的敌人将整支队伍分成了两个部分，两边都陷入了出乎意料的险境——一边是与残忍、凶暴的合成怪物战斗，另一边则要面对隶属于安布雷拉的精英攻击小队。他们究竟能否顺利拿到至关重要的密码本，然后再安全地与同伴们汇合呢？而另一方面，神秘男子特兰特的真实目的也昭然若揭。
安布雷拉向被死者包围的浣熊市派出了生化危机处理部队，但这支部队很快便因为成群的丧尸和内部成员的背叛而瓦解。侥幸活下来的卡洛