免不得纠众抗拒，杀死官军多名。王继光遂决意主剿，驰至重庆，与总兵刘承嗣参将郭成等，三道进兵，越娄山关，至白石口。应龙佯称愿降，暗中恰招集苗兵，袭破军营。都司王之翰全队皆覆。各路兵将，仓卒遁还。继光遭此一挫，职位自然不固，当下奉旨夺官，改任谭继恩为四川巡抚，且调兵部侍郎邢玠，总督贵州。玠檄重庆太守王士琦，前往宣谕，令应龙束身归罪。应龙囚服郊迎，委罪部下黄元、阿羔、阿苗等十二人，一体缚献；并愿输款四万金，先出次子可栋为质，金到回赎。士琦乃还，黄元等枭首市曹。可栋羁留重庆，事不凑巧，竟生起病来，卧床数日，遂至毕命。应龙不胜痛愤，领取尸棺，索性将四万认款，尽行抵赖。一子值四万金，似乎太贵。士琦催缴赎款，应龙复语道：“我子尚得复活否?若我子复活，当如数输金。”嗣是纠合诸苗，据险自守，焚劫草塘、余庆二司，及兴隆、都匀诸卫，进围黄平、重安，戕官吏，戮军民，奸淫掳掠，无所不为。适贵州巡抚一缺，改任江东之，东之令都司杨国柱，指挥李廷栋，率部兵三千，往剿应龙。到了飞练堡，应龙子朝栋，及弟兆龙等，率众来争。战不数合，纷纷倒退。国柱等追至天邦囤，陷入绝地，被朝栋、兆龙等，两翼包抄，左右猛击，三千人不值一扫，霎时间杀得精光。国柱、廷栋等统行战殁。江东之被谴夺职，代以郭子章。又特简前四川巡按李化龙为兵部侍郎，总督川、湖、贵州三省军务。檄东征诸将刘綎、麻贵、陈璘、董一元，悉赴军前。
应龙闻大兵将至，先纠众八万，入犯綦江。綦江城中，守兵不满三千，哪里敌得住叛众?应龙督众围攻，绕城数匝，遍竖云梯，南仆北登，西坠东上，参将房嘉宠自杀妻孥，与游击张良贤，舍命防堵，终因众寡不敌，巷战身亡。应龙劫库犒师，屠城示威，投尸蔽江而下，流水尽赤。既而退屯三溪，更结九股生苗，及黑脚苗等，倚为臂助。李化龙驰至重庆，侦得应龙五道并出，已攻破龙泉司，乃大集诸路兵马，登坛誓师，分八路而进。共计川师四路，总兵刘綎，由綦江入，马孔英由南川入，吴广由合江入，副将曹希彬受广节制，由永宁入。黔师三路，总兵董元镇，出发乌江，参将朱鹤龄，受元镇节制，统宣慰使安疆臣，出发沙溪，总兵李应祥，出发兴隆。楚师一路，分作两翼，由总兵陈璘统辖，陈良玭为副。陈璘由偏桥进攻，良玭由龙泉进攻，每路兵约三万，十成之三为官兵，十成之七为土司。化龙自将中军，分头策应。又檄贵州巡抚郭子章屯驻贵阳，湖广巡抚支可大，移节沅州，扼守要区，防贼四逸。部署既定