娶高士廉的外甥女长孙氏为妻。公元615年（大业十一年），李世民参加云定兴的军队，去雁门关营救被突厥人围困的隋炀帝。公元616年（大业十二年），父亲李渊出任晋阳留守，李世民跟随到太原并随父多次出征，平服发生在今山西省内的各种叛乱和抗击东突厥人的入侵。
公元617年（义宁元年），李世民鼓动父亲李渊起兵反隋，是为晋阳起兵。李渊封李世民为敦煌郡公、右领军大都督，统帅右三军，起兵攻入长安，并且灭隋。李世民官拜光禄大夫、唐国内史，徙封秦国公，食邑万户。公元617年（义宁元年）农历十二月，李世民为右元帅，徙封赵国公，率兵十万进攻隋朝的东都洛阳，不克而还，设三路伏兵于三王陵，击败隋将段达。公元618年（武德元年）农历五月，李渊废黜杨侑，称帝，改国号为唐，封李世民为尚书令、右翊卫大将军，进封秦王。
唐朝建立后，疆土只限于关中和河东一带，尚未完全统治全国，因此，李世民经常出征，逐步消灭各地割据势力。自公元618年（武德元年）起，李世民亲自参与四场大战役。其一，破薛举，浅水原之战平定陇西薛仁杲（薛举之子），铲除了唐朝来自西方的威胁。其二，击败宋金刚、刘武周，收复并、汾失地，巩固唐朝的北方。其三，在虎牢之战中，一举歼灭中原两大割据势力：河南王世充和河北窦建德集团，使唐朝取得了华北的统治权。其四，重创窦建德余部刘黑闼和山东的徐圆朗。自此李世民威望日隆，尤其是在虎牢之战后班师返京时，受到长安军民的隆重欢迎。公元621年（武德四年）农历十月，封为天策上将，领司徒、陕东道大行台尚书令，位在王公上，食邑增至三万户。李渊又下诏特许天策府自置官属，李世民因此开设文学馆，收揽四方彦士入馆备询顾问，文学馆与秦王府相结合，俨然形成一个小政府机构。太原起兵是李世民的谋略，李渊曾答应他事成之后立他为太子，但李渊建立唐朝后，立李建成为太子。天下平定后，李世民功名日盛，李建成随即联合李元吉，排挤李世民。李渊的优柔寡断，也使朝中政令相互冲突，加速了诸子的兵戎相见。长兄皇太子李建成知道李世民终不肯屈为人臣，而李世民也认为是自己奠下唐朝开国的基业，遂与李建成、四弟齐王李元吉猜忌日深，两派大臣之间互相倾轧。李建成曾经下毒谋害李世民。其中宰相裴寂、谋士王珪、魏徵、东宫卫士将领薛万彻等追随李建成、李元吉。秦府谋士杜如晦、房玄龄，将领秦叔宝、尉迟敬德、段志玄、侯君集、王君廓等跟从李世民。宰相陈叔达、朝臣