梁武帝萧衍称帝共四十八年，是南朝在位最久的皇帝。梁武帝在统治前期对政治、经济等方面采取了一些积极措施，有助于政权的巩固。但梁武帝舍身崇佛，造成社会财富大量流入佛寺，损失大量户口，消耗了大量的国家财力、物力、人力。梁武帝统治后期，最大的失误就是接纳北魏叛将侯景。
对候景的投降，梁朝群臣多持反对意见，但梁武帝不顾群臣的反对，接纳候了投降。他封侯景为河南王、大将军，都督军事。公元548八月，侯景在寿阳举兵反梁，引兵直抵长江。
公元549年三月，侯景攻克建康。五月，梁武帝萧衍饿死于台城内文德殿。梁武帝死后，侯景暂立太子萧纲为帝，就是梁简文帝，实际权力却为侯景掌握。
公元551年八月，侯景废简文帝，立豫章王萧栋为帝，同年十一月，侯景又废萧栋，自立为帝，国号汉。随后侯景率军西上，进攻梁武帝第七子湘东王萧绎。萧绎派领军将军王僧辩抵御侯景，大败侯景，侯景败退建康。次年，王僧辩直指建康，击败侯景。侯景逃跑途中被羊鲲杀死。侯景攻占建康共三年，称帝一百二十天便灭亡了。
侯景之乱被平息后萧绎于江陵称帝，即梁元帝。公元554年十一月，西魏军围攻江陵，萧绎兵败被杀。西魏将江陵男女数万人充作奴婢，并掠至长安。次年，立萧餐为帝，只管辖江陵一州之地，襄阳则划归西魏，这就是后梁。
梁元帝萧绎败亡后，他的第九子晋安王萧方智，时任江州刺史。太尉、扬州刺史王僧辩与司空、南徐州刺史陈霸先，议定以萧方智为太宰，承制行事，迎至建康。王僧辩反复无常，改迎萧渊明称帝，陈霸先极力反对。
公元555年九月，陈霸先于京口举兵，进攻建康，杀王僧辩，萧渊明退位。十月，陈霸先拥立萧方智为帝，是为梁敬帝。朝廷实际大权全部落入陈霸先手中。公元557年，陈霸先夺取了梁的帝位，建立陈朝，是为陈武帝。
陈武帝称帝后，梁朝的残余势力和地方豪强还不断起兵反抗。陈武帝来不及平定这些叛乱，称帝不到一年就死去了。皇帝位由其侄陈蒨继承，是为陈文帝。
对陈文帝最大的威胁就是盘踞湘、郢二州的王琳。陈文帝击败王琳后收复了江州、郢州。陈文帝注重农业生产，还再行土断，整理户口。陈文帝在位时间不过七年，于公元566年病死。长子陈伯宗继位，是为陈废帝。
陈伯宗软弱无能，国家权力为其叔父陈顼控制。公元569年，陈顼废陈伯宗为临海王，自